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“胃口没有了。”

“用药2个月，瘦了十几斤。”

“瘦得很显着，可是更忧虑反弹。”

司美格鲁肽的亲测和反应，成为2023年最经久不衰的论题之一。关于司美格鲁肽的各种实在国际数据，已是信手可得。

有意思的是，司美格鲁肽的热浪竟也席卷了国内的出资圈。一贯被以为会关于新鲜事物坚持更多按捺的医疗出资人们，纷繁以身试药。从出资人们的用药反应中能够看出，作为瘦身神药的司美格鲁肽，确有奇效。轻松减重，却又不十分损伤身体。

更有意思的是，关于被司美格鲁肽带火的GLP-1新药项目，即便是亲自试药的出资人，也简直从未出手，拿真金白银去投。“仍是会有看药的出资人去看GLP-1的项目，但不多。”一位出资人告知动脉网。

01

神仙打架与新晋“爆款”

司美格鲁肽作为新一代GLP-1药物，其完结已上市多年。在肥壮适应症引爆全球前，司美格鲁肽和大多数GLP-1药物的首要战场，会集在糖尿病之上。

GLP-1药物，即胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。胰高血糖素-1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然排泄的一种“肠促胰素”，它在与受体GLP-1R结合后，将影响胰岛素排泄，按捺胰高血糖素，然后促进葡萄糖的代谢，下降血糖。在2型糖尿病患者中，正是因为GLP-1的排泄水平会显着下降，在极大程度上导致了血糖不受操控。

作为颇有潜力的抗糖药物靶点，GLP-1药物的开发，一向是神仙打架的游戏。诺和诺德、礼来制药、阿斯利康等巨子替换呈现。在很长一段时间里，GLP-1药物的开发简直被跨国药企独占。

在跨国药企的控制之下，GLP-1药物完结了从长效到短效的跨过。耗时不多，但进程弯曲。

2005年4月，艾塞那肽取得FDA同意上市，每日皮下打针2次，用于医治2型糖尿病。这是全球*获批上市的GLP-1药物，也是国内商场上*GLP-1药物。艾塞那肽最早由Amylin和礼来制药联合开发，上市便是高光时间。数据显现，2007年，艾塞那肽就完结了6.63亿美元营收，占当年Amylin总营收的8成。

但是，艾塞那肽很快就折戟于副作用。在2007年10月和2008年8月，FDA曾先后两次发布艾塞那肽会进步急性胰腺炎危险的正告，艾塞那肽出售的上涨气势随即被遏止住。尔后，艾塞那肽跟从Amylin几经易主，终究成为阿斯利康糖尿病事务中的一部分。

2009年，“*的”GLP-1药物诞生。诺和诺德经过对人类GLP-1进行改造，推出了利拉鲁肽，是全球上市的第二个GLP-1RA类降糖药，更是*个获批用于肥壮症的这类药物。早在2014年，FDA就同意了利拉鲁肽打针液用于肥壮适应症。比较艾塞那肽，利拉鲁肽在血浆中的半衰期进步到，每日皮下打针次数削减到1次。上市后利拉鲁肽敏捷占有GLP-1药物商场，一度成为最热销的糖尿病药物，热度一向继续到2018年。

2014年，GLP-1药物迎来新革新，长效版别呈现。礼来制药推出度拉糖肽，每周打针1次。2018年，度拉糖肽营收31.99亿美元，同比添加58%，由此逾越利拉鲁肽。

2017年，在利拉鲁肽的根底之上，诺德诺德改善研制出索马鲁肽。后来，索马鲁肽改名为司美格鲁肽。在降糖和减重作用“头仇人”研讨中，司美格鲁肽大北度拉糖肽，成为“史上*的糖尿病药物”。在2019年上半年，司美格鲁肽的营收就到达了5.62亿美元。彼时，海外医疗媒体Evaluate Pharma曾猜测，司美格鲁肽的全球出售额将在2014年到达52.8亿美元。但显着，司美格鲁肽后来的表现远超预期。

2021年以来，司美格鲁肽凭仗肥壮适应症爆火出圈。2022年，司美格鲁肽出售额高达108.82亿美元。到了2023年，司美格鲁肽风头更劲。仅*季度，诺和诺德的两款司美格鲁肽合计卖出41.35亿美元。其间，瘦身针Wegovy、口服片Rybelsus的出售额涨幅均超100%。

从某种意义上讲，司美格鲁肽正在成为继HPV疫苗、PD-1等现象级产品后的新晋“爆款”。

02

GLP-1药物还不太卷

继续爆火2年后，司美格鲁肽却没能拉动GLP-1药物的出资热潮。动脉网查询揭露信息发现，自2021年6月，司美格鲁肽获批肥壮适应症以来，国内GLP-1药物范畴产生的融资事情，不超越3起。

銘丰本钱合伙人王镇向动脉网剖析，实际上，GLP-1药物现已表现出了极大的开发潜力，和确认的临床医学价值。*，不管是用于糖尿病仍是肥壮症，GLP-1药物的有效性、安全性经过了重复验证；第二，GLP-1药物现已迭代了多个版别，多款药物上市，生产工艺和供应生态趋于老练；第三，除了糖尿病、肥壮症外，GLP-1药物正不断拓宽适应症，在非酒精性脂肪肝、心血管疾病等范畴，展现了清晰的临床价值，是可贵的数百亿商场规模大品类。

而GLP-1药物项目在一级商场上遇冷，背面的逻辑则首要是实际的原因。

一方面，差异化的GLP-1药物研制管线、研制团队其实并不多。以往，GLP-1药物的适应症长时间局限于糖尿病，这是一个还需求与胰岛素、二甲双胍等适当老练的抗糖药抢蛋糕的商场，GLP-1药物没有招引太多药企布局。直到司美格鲁肽火起来，GLP-1药物开发才迎来转机。

在国内，当时，超越110款GLP-1类新药进入临床阶段。但在2016年至2020年间，均匀每年该类新药仅申报临床5-6个项目，曩昔3年则是临床申报的会集迸发期。尤其是在2023上半年，16个GLP-1药物项目申报临床实验，现已到达上一年全年的数量。

“仅从总数上看，国内GLP-1药物确实开端内卷了。”这位出资人标明，“但其实这些推临床的项目中，大多是在做司美格鲁肽的拷贝药，真实具有立异特点的管线十分少。”在他看来，假如开发拷贝司美格鲁肽的打针针剂，现已能够意料将类似PD-1管线相同，3~5年后或许面对惨烈的红海价格战，但GLP-1药物作为现象级产品，未来的潜力空间会聚集在口服制剂。

而现阶段，GLP-1口服药物仍存在技能瓶颈，诺和诺德、礼来制药、辉瑞等大药企也在尽力测验，但波折一再。立异药企布局口服GLP-1药物，并有才能破局的十分少。从这个意义上讲，GLP-1药物的研制，还没有真实卷起来。

另一方面，一级商场缩短、出资组织调整，流向立异药的显着削减。这或许是国内GLP-1药物赛道没有真实快速火起来的直接原因。据了解，一些出资组织现已解散了立异药出资团队，而更多本来盯梢立异药项目的出资人，在成绩压力之下，转而研讨生命科学范畴其他细分范畴的项目。换言之，GLP-1药物项目的资金供应方大幅减缩。

“有一个古怪的现象，现在看GLP-1药物项目的，很多是投消费的出资人。”一位曾出手国内GLP-1药物项目的出资告知动脉网，他自己自身以往也重视消费医疗项目为主，更乐意将司美格鲁肽作为现象级的消费医疗产品来剖析。这位出资人标明，自己长时间看好GLP-1药物的潜力，短期看消费医疗，长时间还得看立异药。

03

盈利期还长，未来投什么？

抛开一级商场上遇冷的实际，GLP-1药物巨大的商场潜力之下，新的出资时机存在于立异之中。

相关数据显现，2022年，全球降糖药商场规模为596亿美元，值得注意的是，在这一年，GLP-1药物的出售额初次超越胰岛素，商场前景宽广。

在国内，GLP-1药物也启动了快速添加。2018年，利拉鲁肽进入医保，国内GLP-1商场迎来了爆破式添加。其间，诺和诺德占有超7成的商场份额，居于*的控制位置。2021年，国内GLP-1商场规模初次打破20亿元，到达24.6亿元人民币，比较五年前添加挨近10倍。2021年，国内胰岛素商场规模为250亿元人民币，意味着GLP-1到达胰岛素商场规模的1/10。在这一年，诺德诺德在我国GLP-1的出售额为18亿元人民币，添加率到达73%。

未来，GLP-1药物的立异，首要环绕剂型和适应症打开。

剂型方面，研制口服的GLP-1药物是未来的干流趋势。详细而言，多肽GLP-1药物和小分子GLP-1药物都在奋力包围口服剂型。其间，多肽GLP-1药物的口服剂型，虽然仍不行抱负，都现已有包含利拉鲁肽、司美格鲁肽等在内的口服剂型获批上市，小分子GLP-1药物研制仍处于探究之中。

现在，已上市GLP-1R激动剂均为大分子多肽类似物。多肽GLP-1药物开发口服剂型的难度在于，多肽易被消化酶以及胃酸分化而失活，半衰期短，并且且大分子胃肠道黏膜穿透才能差，口服生物利费用低，这也是胰岛素一向无法完结口服的首要原因。因而，假如能从依从性上找到打破口，就意味着抓牢了竞赛筹码。

在这方面，小分子GLP-1R激动剂优势显着，既能避开多肽口服技能瓶颈，又能进步患者依从性。职业开端把目光聚集在非肽类小分子GLP-1R激动剂的研制上，企图从源头上躲避吸收以及生物利费用受限等难点。

糖尿病范畴巨子礼来，敏捷嗅出口服小分子GLP-1R激动剂潜在诱人商场。2018年，礼来花费5000万美元首付款直接买断Chugai处于临床前阶段的LY3502970的全球开发和商业化权益。

LY3502970是一种新式、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂。临床前研讨标明，LY3502970降糖作用与艾塞那肽适当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验成果显现，LY3502970的半衰期为3.4~4.6h，生物利费用到达21~28%。

现在，LY3502970用于2型糖尿病以及肥壮的II期研讨已完结，比照甘精胰岛素（个性化剂量，每日1次）用于心血管危险添加的成人2型糖尿病患者和成人肥壮或超重患者的III期临床研讨，也在紧锣密鼓进行中。

此外，在GLP-1R范畴未有新药上市的辉瑞也参加争夺战。其研制团队根据高通量Assay从280万种化合物中挑选并优化后，一举拿出潜在“best in class”小分子。其间，Danuglipron（PF-06882961）已推动至II期临床，另一款由合作方Sosei Heptare挑选出的Lotiglipon（PF-07081532）也步入I期临床。

当然，因为GLP-1R归于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保存，难以完结高选择性，并且受体与多肽的结合形式以及激活机制杂乱，从海量化合物中挑选到能代替天然肽类的适宜小分子配体困难重重，开发壁垒极高。

前不久，因为临床实验的有效性、安全性数据不及预期，辉瑞决议停止Lotiglipon的开发。辉瑞标明，停止Lotiglipron 临床开发，首要是因为在I期临床实验中，药物相互作用研讨(C3991040-C3991047NCT05671653和NCT05788328)的药代动力学数据，以及正在进行中的I期和I期研讨中患者转氨酶升高的成果。好消息是，实验参与者均未陈述肝脏相关症状或副作用，没有肝衰竭的依据，也没有人需求医治。

此外，辉瑞的另一项目Danuglipron临床实验中，1400余名受试者没有呈现此类转氨酶升高。不过，一位出资人标明，因为大多数在国内开发小分子GLP-1口服药物的企业，均采用了与Lotiglipron类似的分子结构，辉瑞此番抛弃开发的决议，关于国内GLP-1药物立异企业而言，无疑是沉重的冲击。

新的适应症方面，GLP-1药物作为代谢性疾病医治药物，正在从降糖、瘦身等医治范畴，向心血管、缓慢肾病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默症等高发范畴拓宽。

其间，非酒精性脂肪肝是GLP-1药物的下一程中，发展较快的适应症。比方，信达生物旗下的GLP-1R/CGCR双靶点药物IBI362打针液，在本年3月获批展开用于医治非酒精性脂肪性肝炎的临床实验，是国内*的用于医治非酒精性脂肪性肝炎的GLP-1类药物。再此前进行的NASH临床前研讨中，IBI362组显现NAS评分显着下降，包含脂肪变性、气球样变和炎症目标。

据华创医药计算，在海外，包含Medlmmue的cotadutide、Hanmi的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide等在内，有十余款GLP-1类药物布局了非酒精性脂肪肝适应症，对快现已推动到III期临床实验阶段。阿尔兹海默症方面，石药集团旗下的GX-G6、Neuraly的pegsebrenatide等，均有所布局。

此外，现已进入临床实验阶段的GLP-1类药物新适应症还包含短肠综合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病类型。

实际上，不管招引很多资金涌入与否，司美格鲁肽确实也带动了GLP-1药物的开发。咱们信任，随同口服制剂的开发、新适应症的拓宽，GLP-1药物范畴将生长出值得长时间陪同的优质立异企业。